O lactato limita a autoimunidade do SNC ao estabilizar o HIF

Nature volume 620, páginas 881–889 (2023)Cite este artigo

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As células dendríticas (DCs) têm um papel no desenvolvimento e ativação de células T patogênicas autorreativas1,2. Variantes genéticas associadas à função das DCs têm sido associadas a doenças autoimunes3,4, e as DCs são, portanto, alvos terapêuticos atraentes para tais doenças. No entanto, o desenvolvimento de terapias direcionadas às DC para autoimunidade requer a identificação dos mecanismos que regulam a função das DC. Aqui, usando análises transcricionais e metabólicas unicelulares e em massa em combinação com estudos de perturbação genética específica de células, identificamos um ciclo regulatório de feedback negativo que opera em DCs para limitar a imunopatologia. Especificamente, descobrimos que o lactato, produzido por DCs ativadas e outras células do sistema imunológico, aumenta a expressão de NDUFA4L2 através de um mecanismo mediado pelo fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α). NDUFA4L2 limita a produção de espécies reativas de oxigênio mitocondriais que ativam módulos transcricionais acionados por XBP1 em DCs que estão envolvidas no controle de células T autoimunes patogênicas. Também projetamos um probiótico que produz lactato e suprime a autoimunidade das células T através da ativação da sinalização HIF-1α –NDUFA4L2 em DCs. Em resumo, identificamos uma via imunometabólica que regula a função das DC e desenvolvemos um probiótico sintético para sua ativação terapêutica.

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